MicroRNA

Apr 18, 2023

Parassiti e vettori volume 16, numero articolo: 184 (2023) Citare questo articolo

Dettagli sulle metriche

La schistosomiasi è una malattia parassitaria grave ma trascurata negli esseri umani che può portare alla fibrosi epatica e alla morte. Le cellule stellate epatiche attivate (HSC) sono i principali effettori che promuovono l'accumulo di proteine ​​della matrice extracellulare (ECM) durante la fibrosi epatica. L'espressione aberrante del microRNA-29 è coinvolta nello sviluppo di malattie fibrotiche. Tuttavia, si sa meno sul ruolo di miR-29 nella fibrosi epatica indotta da Schistosoma japonicum (S. japonicum).

I livelli di microRNA-29a-3p (miR-29a-3p) e Roundabout homolog 1 (Robo1) sono stati esaminati nei tessuti epatici durante l'infezione da S. japonicum. È stato determinato il possibile coinvolgimento della via di segnalazione miR-29a-3p-Robo1. Abbiamo utilizzato topi knock-in condizionali MIR29A e topi iniettati con un agomir miR-29a-3p per studiare il ruolo di miR-29a-3p nella fibrosi epatica indotta dalla schistosomiasi. I contributi funzionali della segnalazione di miR-29a-3p-Robo1 nella fibrosi epatica e nell'attivazione delle HSC sono stati studiati utilizzando HSC primarie di topo e la linea cellulare HSC umana LX-2.

MiR-29a-3p era sottoregolato negli esseri umani e nei topi con fibrosi indotta da schistosoma, mentre Robo1 era sovraregolato nei tessuti epatici. Il miR-29a-3p prendeva di mira Robo1 e ne regolava negativamente l'espressione. Inoltre, il livello di espressione di miR-29a-3p nei pazienti con schistosomiasi era altamente correlato con il diametro della vena porta e dello spessore della milza, che rappresentano la gravità della fibrosi. Inoltre, abbiamo dimostrato che un aumento efficiente e prolungato di miR-29a-3p ha invertito la fibrosi epatica indotta dallo schistosoma. In particolare, abbiamo dimostrato che miR-29a-3p prendeva di mira Robo1 nelle HSC per prevenire l'attivazione delle HSC durante l'infezione.

I nostri risultati forniscono prove sperimentali e cliniche che la via di segnalazione miR-29a-3p-Robo1 nelle HSC gioca un ruolo importante nello sviluppo della fibrosi epatica. Pertanto, il nostro studio evidenzia il potenziale del miR-29a-3p come intervento terapeutico per la schistosomiasi e altre malattie fibrotiche.

La schistosomiasi è una delle malattie infettive tropicali più diffuse, ma trascurate, e colpisce più di 230 milioni di persone in 78 paesi, compresi bambini e giovani adulti [1]. Le due specie più importanti che causano malattie del fegato negli esseri umani sono Schistosoma mansoni e Schistosoma japonicum (S. japonicum) [2]. La patologia primaria della schistosomiasi indotta da S. japonicum è la formazione di granulomi e fibrosi indotte dalle uova. I vermi adulti femmine che vivono nelle vene mesenteriche dell'ospite depongono numerose uova, la maggior parte delle quali rimangono intrappolate nel tessuto epatico attraverso il sistema venoso portale, provocando una reazione granulomatosa e fibrosi [3]. La fibrosi epatica e la conseguente ipertensione portale sono le principali cause di mortalità associate a questa malattia cronica [4]. Chiarire i meccanismi che provocano la fibrosi epatica può portare a strategie di intervento più efficaci per la schistosomiasi e una varietà di malattie fibrotiche.

Le cellule stellate epatiche (HSC) sono i principali effettori di vari tipi di fibrosi epatica [5], inclusa la fibrosi epatica indotta da infezione da schistosoma [6]. Le HSC quiescenti sono cellule perisinusoidali residenti situate nello spazio subendoteliale tra gli epatociti e le cellule endoteliali sinusoidali, e queste cellule sono caratterizzate dalla presenza di goccioline citoplasmatiche di vitamina A [7]. Dopo l'attivazione, le HSC si trasformano gradualmente in miofibroblasti proliferativi, contrattili e fibrogenici [8]. Il danno epatico stimola una varietà di citochine e fattori di crescita che attivano le HSC per produrre actina α-muscolo liscio (α-SMA) e secernere un eccesso di matrice extracellulare (ECM), che provoca fibrosi epatica [9, 10]. È stato dimostrato che l'infezione da schistosoma attiva le HSC distribuite attorno alla periferia dei granulomi indotti dalle uova [11]. Studi precedenti hanno suggerito che il fattore di crescita trasformante β1 (TGF-β1) fosse la citochina effettrice della fibrosi epatica indotta dallo schistosoma e rimane la classica citochina fibrogenica che guida l’attivazione delle HSC [12,13,14]. Il blocco dell’attivazione delle HSC è diventata una delle principali strategie di intervento terapeutico per la fibrosi epatica [15].