Lisosomiale

Apr 13, 2023

Nature Communications volume 14, numero articolo: 2654 (2023) Citare questo articolo

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La steatoepatite non alcolica (NASH) ha ricevuto grande attenzione a causa della sua elevata incidenza. Qui, mostriamo che la proteina transmembrana 5 associata al lisosomiale (LAPTM5) è associata alla progressione della NASH attraverso un'ampia analisi bioinformatica. Il livello proteico di LAPTM5 presenta una correlazione negativa con il punteggio NAS. Inoltre, la degradazione di LAPTM5 è mediata dalla sua modificazione dell'ubiquitinazione da parte dell'ubquitina ligasi E3 NEDD4L. Scoperto da esperimenti condotti su topi maschi, la deplezione specifica degli epatociti di Laptm5 esacerba i sintomi della NASH nel topo. Al contrario, la sovraespressione di Laptm5 negli epatociti esercita effetti diametralmente opposti. Meccanicamente, LAPTM5 interagisce con CDC42 e ne promuove la degradazione attraverso una modalità lisosoma-dipendente sotto la stimolazione dell'acido palmitico, inibendo così l'attivazione della via di segnalazione della proteina chinasi attivata dal mitogeno. Infine, la sovraespressione epatica di Laptm5 mediata da adenovirus migliora i sintomi sopra menzionati nei modelli NASH.

La steatoepatite non alcolica (NASH) è patologicamente caratterizzata da steatosi epatica, rigonfiamento degli epatociti, infiammazione lobulare ed epatica e fibrosi interstiziale1,2. Essendo una delle principali cause di progressione della cirrosi e del carcinoma epatocellulare (HCC), la NASH rappresenta una persona su cinque affetta da steatosi epatica non alcolica (NAFLD) e, secondo recenti studi, si stima che colpisca circa il 25% della popolazione adulta mondiale. rapporti3,4. Sfortunatamente, le misure terapeutiche efficaci per proteggere contro lo sviluppo e la progressione della NASH rimangono limitate e finora non è disponibile alcuna terapia farmacologica approvata dalla FDA5,6. I bersagli molecolari della NASH hanno attirato una crescente attenzione grazie alle loro buone prospettive di applicazione terapeutica7.

Negli ultimi anni, il ruolo della regolazione correlata ai lisosomi nella progressione della malattia è stato oggetto di studi attivi. Infatti, secondo quanto riferito, i lisosomi non solo funzionano per degradare e riciclare i rifiuti cellulari, ma sono organelli chiave implicati nella degradazione delle proteine, nel rilevamento dei nutrienti e nell'immunità innata e adattativa8,9. E finora è stato dimostrato che i lisosomi interagiscono con molteplici vie di segnalazione e regolano la progressione di una serie di malattie, come l’aterosclerosi, le malattie neurodegenerative, i disturbi autoimmuni e il disturbo da accumulo lisosomiale. Nel frattempo, si ritiene che la degradazione proteica modulata dal sistema di proteostasi costituisca una piattaforma interessante per il targeting dei farmaci e svolga un ruolo importante in un'ampia gamma di attività fisiologiche umane10,11.

La famiglia LAPTM, che comprende LAPTM4A, LAPTM4B e LAPTM5, è stata studiata intensamente negli ultimi anni a causa del loro ruolo nel trasporto delle proteine ​​e nella degradazione dei lisosomi e può fungere da bersaglio speciale per l'intervento sulla malattia. La proteina transmembrana 5 associata al lisosomiale (LAPTM5) appartiene alla famiglia delle proteine ​​transmembrana endosomiali/lisosomiali tardive12 ed è stata inizialmente identificata come un regolatore dell'omeostasi proteica13,14 e un modulatore delle vie di segnalazione infiammatoria15. LAPTM5 migliora l'ipertrofia cardiaca modulando l'attività della via di segnalazione MAPK16. Le nostre precedenti ricerche17,18 e studi di altri ricercatori19,20 hanno dimostrato che l'attivazione della via di segnalazione MAPK era intimamente correlata allo sviluppo e alla progressione della NASH. Basato su alcuni risultati preliminari, questo studio è stato condotto sull'ipotesi che LAPTM5 sia coinvolto nella progressione della NASH.

In questo studio, abbiamo dimostrato che l’espressione proteica di LAPTM5 era significativamente sottoregolata nei fegati sia dei soggetti umani con NASH che dei modelli murini di NASH. La deplezione di LAPTM5 negli epatociti ha esacerbato significativamente la steatosi epatica, l'infiammazione e la fibrosi nei modelli NASH murini indotti dalla dieta ad alto contenuto di grassi e colesterolo (HFHC), mentre la sovraespressione di LAPTM5 negli epatociti ha sostanzialmente ritardato e mitigato i suddetti cambiamenti patologici. Abbiamo inoltre scoperto che LAPTM5 potrebbe interagire direttamente con la proteina Cell Division Cycle 42 (CDC42) e la sovraespressione di LAPTM5 ne promuove la degradazione lisosomiale in circostanze di stimolazione dell'acido palmitico. D'altra parte, l'espressione di CDC42 era significativamente sovraregolata quando l'espressione di LAPTM5 era diminuita, il che è stato confermato sia nei tessuti NASH murini che umani. Di conseguenza, l’effetto protettivo di LAPTM5 sulla deposizione lipidica e sul metabolismo negli epatociti e l’inibizione dell’attivazione della via di segnalazione MAPK potrebbero essere significativamente aboliti dalla sovraespressione di CDC42. Inoltre, la deposizione lipidica degli epatociti dovuta al knockout di LAPTM5 è stata significativamente soppressa dal knockdown di CDC42, suggerendo che LAPTM5 regola la progressione della NASH modulando l'espressione proteica di CDC42 per mediare l'attività della via di segnalazione MAPK. La terapia mediata dall’adenovirus potrebbe anche migliorare considerevolmente i sintomi della NASH. Collettivamente, questi risultati hanno rivelato che meccanicamente LAPTM5 agisce come regolatore della progressione della NASH e clinicamente potrebbe anche servire come indicatore della progressione della NASH e come bersaglio per il trattamento della NASH.